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知识产权助力创新药企加速发展

　　2018年4月，港交所批准未盈利的生物科技企业上市，引发投资者对创新生物医药企业的投资热潮。今年4月，科创板开放申报，对药企设置了较低的门槛，生物医药科技领域企业被普遍看好，并成为科创板中的重要力量。然而，诸多焦点企业的科创板之路并不顺利，尽管大都尽早提交了资料，然而审核过程颇为坎坷，多数历经多次问询，其中也不乏终止上市者。2019年10月14日，博瑞生物医药（苏州）股份有限公司（下称博瑞医药）在历经三次问询，包括对研发、经营模式甚至是董事长个人爱好等多项内容的质疑之后，终于成功注册。

　　博瑞医药涉及仿制药、原料药和中间体生产，以及创新药等技术领域，是一家正在成长的CRO/CDMO型药企。笔者通过检索现阶段专利权人或申请人为博瑞医药及其多家子公司的专利申请后发现，截至目前，博瑞医药在中国提交发明专利申请216件（已公开），通过《专利合作条约》（PCT途径）提交的国际专利申请达24件，向美国专利商标局提交发明专利申请15件，向欧洲专利局提交11件，向澳大利亚知识产权局和日本专利局分别提交10件申请，并有一件专利申请已经在美国、欧洲、澳大利亚、日本、韩国、加拿大均获得授权。

　　围绕核心技术布局专利

　　笔者以216件国内专利为代表，对博瑞医药的专利申请状况进行简要分析。

　　从发明人分布来看，袁建栋作为博瑞医药的创始人和掌门人，是主要发明人之一，其专利申请量达到200件。这一数字不但证明了袁建栋的首席科学家地位，也显示了博瑞医药的专利资产的稳固性。袁建栋曾在美国攻读药物合成博士学位，并在恩佐生化从事生物制药尤其是抗病毒药研发工作多年。另一主要发明人黄仰青的专利申请量达到47件，其现任博瑞医药研发总监，于博瑞医药起步阶段加入后，已工作十余年，主持和参与了多个原料药、创新药项目，曾获评“苏州市高技能人才”。

　　笔者分别统计了博瑞医药已授权专利和已公开专利的分类号分布情况。C07D 487/04这一分类号下辖博瑞医药关于抗血小板药物替卡格雷的制备、制剂、中间体、晶型等技术的专利。A61P 1/16、A61P 31/12、A61P31/20，以及A61K 31/675、C07D473/18、C07F9/6561，则主要涉及公司在肝病和抗病毒药物，尤其是抗肝炎病毒药物方面、及其生产工艺的技术储备和布局情况，例如核苷类似物恩替卡韦、泰诺福韦。A61P 35/00显示公司开始布局抗肿瘤的创新药物，例如靶向高分子偶联药物，在已审未结的专利中也占据了相当的比例，是下一步的重要发展方向。C07K 7/56涉及博瑞医药另一重要领域，即卡泊芬净、阿尼芬净等新型抗真菌药的制备工艺（发酵半合成）、中间体化合物等，C12R1/645对应于该类药物发酵生产过程中所使用的菌株（Coleophoma empetri）。C07H涉及大环内酯类抗生素/杀虫剂，如塞拉菌素、泰拉菌素的制备工艺。从分类号分析来看，博瑞医药对其所生产和销售的产品和工艺领域都进行了专利保护，构建了技术壁垒，能够有效限制竞争对手进入其细分领域，极大增强了其核心竞争实力。

　　进一步从关键词进行分析，“制备” “中间体” “发酵” “高纯度”等高频词汇也体现出博瑞医药的技术方案更专注于方法，这充分展现出其业务和工艺特色。

　　虽然博瑞医药是由仿制药和中间体生产起家，但其始终贯彻占据技术优势的战略和向创新药领域发展的计划。其最近三年均具有相当比例的技术转让收入，研发投入占营业收入比重均在20%以上，高于行业平均水平。从专利申请数量来看，博瑞医药超过了相当多的同类企业。例如，博腾股份的国内专利申请数量为83件，金斯瑞的国内专利申请数量为61件，药石科技的国内专利申请数量为51件。CDMO巨头、瑞士Lonza公司在中国也仅布局了100余件专利申请，IQVIA没有进行专利布局。

　　获奖专利助力企业发展

　　2017年，博瑞医药一件关于“一种新的恩替卡韦生产方法”的专利（专利号：ZL200610088464.8）获得第十九届中国专利金奖评选优秀奖奖项。该专利背后的故事可谓跌宕起伏。

　　恩替卡韦是多个国家和地区乙肝治疗指南中建议的一线甚至是首选治疗药物，而中国是乙肝患病大国，市场前景相当明确。该药在中国没有获得化合物产品核心专利的保护，但原研药厂家百时美施贵宝（BMS）拥有一定数量周边专利，包括制备方法、中间体和制剂等方面，保护虽不完善但范围仍属广泛。因此要想在不侵权的情况下生产恩替卡韦绝非易事，正大天晴多年以来一直未攻克这一难关。

　　2006年袁建栋与正大天晴药物研究院院长张喜全一次无意中的会面，促成了双方在恩替卡韦合成技术上的合作。成立不久的博瑞医药在袁建栋带领下成功开发出一种新的恩替卡韦生产方法，并获得了专利授权（专利号：ZL200610088464.8）。作为被许可方和合作方，正大天晴的恩替卡韦仿制药“润众”也很快在国内上市，并取得了数十亿元的年销售额。

　　面对中国市场蛋糕被分走一大块的不利状况，BMS于2011年4月迅速提起专利侵权诉讼，指称“润众”产品侵犯了其申请号为CN200510128719.4的专利权，该发明专利名称为“低剂量艾替开韦制剂及其应用”。应诉后，正大天晴于同年6月向国家知识产权局原专利复审委员会（下称原专利复审委员会）提出针对CN200510128719.4专利的无效请求。原专利复审委员会于2012年1月作出无效决定，宣布该专利大部分权利仍然有效。随后，北京市一中院经审理，于2012年3月作出判决，认定两者在制备方法上有显著差异，侵权不成立。尽管赢得了诉讼，正大天晴仍然不服前述无效决定，于2012年上诉至北京市一中院，并在北京市一中院于2013年5月判决维持前述决定之后，继续上诉至北京市高院，并终于在二审得到北京市高院的支持，于2013年12月判决将前两者撤销并发回原专利复审委员会重审。至此，博瑞医药在和正大天晴的此次专利战中大获全胜，其产品销量也在此后多年以来一直保持增长，并逐渐超过了原研药的市场份额，占据了优势地位。

　　该诉讼战对于中国药企有着启发性的意义，以技术为根本，以专利为武器，正面、积极应对，最终证明了自身的实力。2019年10月，博瑞医药的恩替卡韦同样通过了FDA批准，获准在美国上市。

　　作为国家知识产权优势企业，博瑞医药对于专利的重视和专利策略的使用体现了极强的知识产权保护意识，并获得了丰厚的回报。该企业技术开发实力较强，并能够对其优势领域和创新方向进行良好、充分的全球专利布局。尽管目前企业体量并不大，但随着在科创板成功上市，有望更好地提升技术优势和专利优势，在竞争激烈的CRO/CDMO行业中进入第一梯队。（李康琦）