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印度专家探讨抗病毒药物的专利适格性

抗病毒药物的专利适格性

截至目前，已知有220多种病毒是可以感染人类的。在病毒领域中，RNA病毒在目前的全球十大健康威胁排行榜中占据着主导地位。在这其中，由人类免疫缺陷病毒引起的艾滋病（HIV）、流感、登革热病毒（DENV）和埃博拉病毒（EBOV）占据着榜单的前几名。其他能够威胁到人类生命的病毒则是冠状病毒、严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV-1）以及由与SARS-CoV-1密切相关的SARS-CoV-2冠状病毒所引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。众所周知，病毒会不断出现变异以逃避宿主的免疫反应。利用疫苗和抗病毒药物来对抗病毒性的疾病是一项艰巨的挑战。

拥有病毒运作和生命周期知识的药物开发人员会采用各种方法来治愈或治疗病毒性疾病。这些方法包括：防止病毒粘附到宿主细胞（宿主细胞受体抑制剂）；抑制血凝素诱导的膜融合；抑制病毒从内体逃逸（蛋白酶抑制剂）；防止病毒颗粒的释放（阻断神经氨酸酶）；阻断离子通道；阻断RNA包装；加速衣壳组装；防止病毒繁殖（阻断整合酶或逆转录酶）；增强细胞内先天免疫；靶向病毒DNA包装马达；抑制病毒RNA加工（靶向病毒聚合酶复合物）；破坏病毒组装（核蛋白）。不过，针对上述已知会感染人类的220多种可危及生命的病毒，人们可以通过下文所列的十大抗病毒片剂在体内进行治疗：阿昔洛韦（Acyclovir），用于治疗单纯疱疹病毒引起的感染，包括生殖器疱疹、唇疱疹和带状疱疹；（Valacyclovir）伐昔洛韦，用于治疗疱疹感染，包括生殖器疱疹和带状疱疹；奥司他韦（Oseltamivir），用于治疗由甲型和乙型流感病毒引起的流感；洛匹那韦／利托那韦（Lopinavir/Ritonavir），用于治疗HIV感染（用作联合治疗的一部分）；达芦那韦（Darunavir），用于治疗HIV感染（作为抗逆转录病毒药物）；更昔洛韦（Ganciclovir），用于治疗巨细胞病毒（CMV），尤其是针对免疫功能低下的患者（例如进行器官移植后）；利巴韦林（Ribavirin），用于治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染（与其他药物联合使用以进行治疗）；恩替卡韦（Entecavir），用于治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染；索非布韦（Sofosbuvir），用于治疗HCV感染（通常与其他抗病毒药物联合使用）；泛昔洛韦（Famciclovir），用于治疗疱疹感染，包括生殖器疱疹和带状疱疹，类似于阿昔洛韦和伐昔洛韦。

有关主题专利适格性的注意事项

那些希望占领抗病毒或疫苗药物市场的药物开发商应考虑发明出来的药物在众多司法管辖区中的专利适格性。有关专利适格性的问题可能会在印度等国家中出现。特别是，印度《专利法》第3条d款已经对已知化合物的衍生物的可专利性作出了限制，如果它们未能通过“增强功效测试”的话。最高法院在涉及诺华（Novartis）的案件中使用了上述增强功效测试。

在这起案件中，针对诺华为其寻求专利保护的物质遭到驳回一事，最高法院开展了一系列的调查工作。上述物质是对在一件1993年专利申请中对外公开的已知药物伊马替尼（imatinib）的修改。法院认为，诺华公司未能提供足够的证据来证明格列卫（Gleevec）的最终形式与伊马替尼的原始形式在治疗效果上存在着差异。因此，法院维持了专利局和知识产权上诉委员会驳回其专利申请的决定。

该案的判决结果主要依赖于2005年对《1970年专利法》的修订（特别是对其中第3条d款原始条款的最新修订）。第3条d款的原文如下：“仅发现任何新性质或已知物质的新用途，或仅使用已知工艺，机器或设备，除非该已知工艺产生新产品或使用至少一种新反应物。”

该案取决于通过2005年对1970年《专利法》的修订来解释第3（d）条中新引入的修正案。第3（d）条原文如下：“仅发现任何新性质或已知物质的新用途，或仅使用已知工艺、机器或设备，除非该已知工艺产生了新产品或使用了至少一种新反应物。”

为了解决有关发明可专利性的问题，上述条款经历了两次修订。印度《专利法》第3条d款的最终版本现在如下文所列：“仅发现已知物质的新形式，而这并不会导致该物质的已知功效的增强，或仅发现已知物质的任何新特性或新用途，或仅使用已知工艺、机器或装置，除非该已知工艺产生了新产品或使用了至少一种新反应物。”

就本条款而言，盐、酯、醚、多晶型物、代谢物、纯形式、粒径异构体、异构体混合物、络合物、化合物和已知物质的其他衍生物应被视为同一种物质，除非它们在功效方面的性质存在着显著差异。

针对诺华的案件，最高法院解释道，依据《专利法》第3条d款对本案作出的裁决不会禁止对所有增强了化学物质和药物功效的发明提供专利保护。

对此，该法院表示：“我们认为，这一客体产品，即甲磺酸伊马替尼的β结晶形式，并不符合该法案第3条d款的测试标准。不过，这并不意味着第3条d款会禁止对所有可增强化学物质及药物的发明提供专利保护。如果有人将这一判决结果理解成为是对第3条d款进行修订以通过从《专利法》中删除第5条的方式来消除对专利制度所做出的重大调整的话，那么这会是一个非常严重的错误。此次的判决结果并没有传达出这个意思。”

这意味着，如果已知的抗病毒药物的衍生物展现出了增强的治疗效果，那么其将有资格获得专利权。这种涉及可专利性的要求是对需要证明新颖性、创造性和实用性的传统测试的补充。这项有关权利要求是否具有增强治疗效果的新型测试旨在将那些只能为现有药物带来细微改变的发明排除在1970年《专利法》的专利授权范围之外。事实上，最高法院也支持这种观点，即根据印度《专利法》的规定，即便某种药物发明具有新颖性和创造性，该发明也只有在满足有关增强治疗效果的附加条件时才能获得专利保护。

抗病毒药物的授权前异议：涉及万赛维（Valcyte）的案件

印度《专利法》的立场还是非常明确的，即真正有效的抗病毒药物是能够通过有关专利授权资格的测试的。在涉及万赛维的案件中，众多仿制药公司（包括患者组织）均对包含抗HIV药物万赛维的粉末制剂申请提出了授权前异议。反对为该申请授予专利的论点主要是罗氏公司（Roche）是否可以证明这款药物的治疗效果与已知药物存在着差异。

最终，针对罗氏公司万赛维申请提出的多项授权前异议均获得了成功，因为管理总局发现缬更昔洛韦的粉末制剂在相关发明中没有取得任何技术上的进步。管理总局认为，使用富马酸代替柠檬酸的做法只是在报告的pH值范围内选择了一种可用的替代性有机酸。这起涉及罗氏公司的案件表明那些在结构上较为相似的已知“物质”的衍生物也会具备相似的功能，并因此而难以获得专利保护。

抗病毒药物的授权前异议：涉及索非布韦（Sovaldi）的案件

然而，在印度高等法院决定退回进行复审时，印度的专利局则向吉利德科学公司（Gilead Sciences）涉及丙型肝炎药物索非布韦（该款药物在印度以Sovaldi这个品牌名称进行销售）的申请授予了专利权。管理总局认为：“在技术人员得到要求获得保护的化合物之前，需要根据有关优先权的公知常识进行大量的实验。我们发现要求获得保护的发明是具备新颖性和非显而易见性的。”在驳回了有关第3条d款的授权前异议论点之后，管理总局指出：“令我们感到满意的是，要求获得保护的化合物已经增强了功效。”因此，上述要求获得保护的化合物已经超出了第3条d款的禁止范围。此外，申请人也能够让管理总局相信，根据第2条1款j目的规定，上述要求获得保护的化合物是具备新颖性和非显而易见性的。这意味着专利局对于第3条d款的观点与增强的治疗效果有关。

可实现性与缺乏说明：抗病毒专利在美国被驳回

在仔细研究美国法规，即《美国法典（USC）》第35编第102条（涉及新颖性）、第103条（涉及非显而易见的客体）以及第112条（涉及可实现性、书面说明和最佳实施例要求）的适用范围时，人们可以发现这些规定对抗病毒药物的可专利性带来了极大的影响。一般来说，美国专利商标局（USPTO）会以缺少可实现性以及相比于现有技术是显而易见的为由驳回大量的抗病毒专利申请。在Idenix Pharmaceuticals LLc和卡利亚里大学（Universita Degli Studi Di Cagliari）作为原告向被告吉利德科学公司提起诉讼的案件中（本案涉及第7608597号美国专利的可专利性），上诉法院支持了地区法院的裁决结果，即上述第7608597号专利因缺乏可实现性而应被视作无效。

在接受了吉利德科学公司提出的观点之后（即涉案专利也会因为未满足书面说明要求而失去效力），上诉法院裁定，因缺少相应的书面说明，该专利应被看成是无效的。最终，由于缺少书面说明以及未能满足有关可实现性的要求，上述专利被认定为是无效的。第7608597号专利要求保护一种通过应用具有特定化学和立体化学结构的核苷化合物来治疗HCV的方法。

专利到期后的自由实施（freedom to operate）

在美国，公开使用过期专利的行为包括使用对相关发明做出的明显或者不存在专利差异（patentably indistinct）的修订。在吉利德科学公司、Hoffmann-La Roche, Inc.、F. Hoffmann-La Roche, Ltd.以及基因泰克公司（Genentech, Inc）作为原告起诉Natco Pharma Limited和Natco Pharma, INC.的案件中，上诉法院重申道：“我们专利制度中的一项基本原则就是，当专利到期时，公众不仅可以自由使用过期专利中要求保护的相同发明，同时还可以自由使用对该发明做出的明显或者不存在专利差异的修改。人们一直实施重复专利授权（double patenting）规定的目的就是为了高效地维持这一原则。当某件专利过期后，就因为发明人持有另一件在未来才会过期的并带有对该发明作出明显修订的权利要求书的专利便禁止公众实施对该专利要求保护的发明所做出的明显修订，这种行为明显违背了上述原则。”

此外，法院还解释道：“需要注意的是，我们只是在解决有关发明的明显变体问题，而不是那些可以单独获得专利保护的改进。举例来讲，涉及不存在专利差异的客体的重叠专利（overlapping patent）可能会进一步限制住公众实施某件过期专利所要求保护的发明的能力。不过，有关重复专利授权的原则主要就是为了在发明人尝试利用另一件会在未来过期的且要求保护不存在专利差异的客体的专利来延长其专利保护期时，为公众提供必要的保护。”

因此，在涉及吉利德科学公司和Natco Pharma Limited的上诉案件中，法院通过仔细研究重复专利授权原则解决了这起涉及吉利德科学公司第5763483号和5952375号美国专利的争端。这两件专利涉及抗病毒化合物和及其使用方法。在本案中，上诉法院认为：“吉利德目前正在享受着5952375号专利所带来的好处，包括更早的优先权日期以及其权利要求书保护范围所提供的特定排他性权利。第5952375号专利的到期触发了公众使用其要求保护的发明以及对该发明作出的全部明显修改的权利。然而，在第5952375号专利到期之后，公众将不能自由地做到这点，因为（正如我们假设的那样）第5763483号专利正在要求保护第5952375号专利发明的一部分明显变体，而第5763483号专利在22个月之后才会到期。因此，如果其确实要求保护第5952375号专利发明的明显变体的话，那么第5763483号专利就将违反上述重复专利授权原则。有鉴于此，地区法院得出了一个错误的结论，即由于第5952375号专利不能作为显而易见型（obviousness-type）的重复专利授权原则参考基准，因此第5763483号专利不会因这个重复专利授权原则而变成无效。针对上述错误结论，我们撤销了地区法院所作出的裁决结果，并将案件发回重审，以便根据这一意见开展进一步的审理工作。”

联合用药

人们经常会遇见不会对单独一种治疗方案做出反应的病毒感染。在这种情况下，有必要联合使用多种抗病毒药物。这种治疗方法被称为抗逆转录病毒疗法（ART）。根据这种疗法，感染HIV病毒的患者可以使用抗HIV药物来进行治疗。其含有能够抑制HIV复制的药物组合。

在任何专利司法管辖区中，都没有关于联合用药的可专利性的法定限制。然而，这样的组合不仅应该具备新颖性，而且还要具备创造性。此外，这种组合不应仅仅只是一种可带来单个药物特性聚集的混合物。

Cipla抗逆转录病毒联合疗法在印度遭到驳回

此前，印度专利局驳回了涉及由利托那韦和达芦那韦组成的抗逆转录病毒HIV联合药物的专利。驳回该专利申请的理由包括：相比于现有已公开的文献缺少创造性；以及这种药物组合根据《专利法》第3条d款的规定缺少意料之外的效果。管理总局认为，该申请所要求保护的权利要求只是涉及现有技术中已知组合的新分层形式，因此根据第3条d款是无法获得专利保护的。

美国和欧洲专利局（EPO）的抗病毒药物组合：索非布韦/维帕他韦

吉利德已经提交了多项涉及抗病毒药物组合的专利申请，其中就包括索非布韦和维帕他韦的组合。在很多情况下，USPTO会允许申请人为含有两种抗病毒化合物的联合制剂寻求专利保护。需要注意的是，美国和EPO均授予了涉及索非布韦／维帕他韦组合的专利，例如第US14/168340号专利、第US15/282128号专利以及第US15/670283号专利。类似地，EPO也授予了第EP2950786B1号专利，该专利涉及包括分散在由共聚维酮和结晶形式的索非布韦形成的聚合物基质中的无定形雷迪帕韦（ledipasvir）的抗病毒药物组合，以及用于治疗丙型肝炎病毒的化合物。

EPO委员会驳回了联合抗病毒疗法

EPO委员会受理的上诉问题涉及由吉利德科学公司提交的专利申请，这份专利申请涉及蔻韦拉休（Coviracil）和韦瑞德（Viread）的联合制剂。其中，蔻韦拉休还被称作恩曲他滨（FTC），而韦瑞德也有另一个名字，即富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）。随后，EPO上诉委员会驳回了这一申请。该申请中的发明是以包含富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的片剂形式出现的药物共制剂，可用于治疗或预防HIV感染所造成的症状或影响。吉利德设计出了这种药物化合物，目的是提供“每日一片”的给药方案。

申请人声称这种组合可以提供一种在生理上可接受、化学上较为稳定且高效的化合物。异议委员会参照第24号文件驳回了上述化合物，理由是其缺少创造性。EPO委员会认为，第24号文件涉及出于与涉案专利相同的目的提供共制剂，而技术人员也会考虑到这份文件。最后，EPO委员会作出了下列裁定：“因此，选定片剂形式和富马酸替诺福韦二吡呋酯与恩曲他滨在1:10至10:1之内的重量比就是技术人员在配置包含这两种活性物质的药物化合物时会采取的常规方法。这里不存在任何的创造性。”

索非布韦和维帕他韦组合专利在印度的地位

吉利德有关索非布韦和维帕他韦组合的专利申请（编号为201627008488）正在印度等待审查。同时，有人就这件申请提出了授权前异议。人们还需要再等上一段时间才能知道该申请是否可在印度获得专利保护。然而，所有药物的组合都会受到《专利法》第3条e款有关“专利适格性”规定的约束。这一规定明确指出：“仅通过混合物得到的物质只能产生其各种成分特性的聚合以及一种用于产生此类物质的方法”。很明显，这意味着，仅仅特性的聚合难以满足第3条e款的要求。申请人必须证明相比于单独服用每种药物所带来的治疗效果，这种抗病毒药物的组合会产生协同效应。

展望未来

尽管印度《专利法》的立场是非常明确的，即有效的抗病毒药物可以有资格获得专利授权，但是许多仿制药公司，包括患者组织，确实针对此类抗病毒专利申请提出了授权前异议。这种异议能否获得成功的关键在于申请人是否可以证明自己的药物与已知药物相比有什么不同的治疗效果。瑞德西韦（Remdesivir）、法匹拉韦（Favipiravir）和托珠单抗（Tocilizumab）的专利在印度获得了授权。在印度，由于有关抗病毒专利的清单正在增加，因此在许多情况下，人们对其专利适格性的担忧也在增加。

在美国和其他的司法管辖区中，涉及抗病毒药物的专利数量仍然呈现出缓慢且稳定的增长趋势。在印度，很多这类的申请正在等待审查。自2021年以来，美国已经授予了大约800多件此类专利。然而，与此同时，向抗病毒药物授予专利的工作以及在美国正在进行的诉讼也体现出了人们对于这些药物可专利性的担忧。在美国，抗病毒药物也会受到无效请求的挑战。在印度，人们曾针对索非布韦提出了一系列的授权前和授权后异议，并导致这款药物的专利申请遭到了驳回。不过，在高等法院决定将索非布韦一案发回到印度专利局进行重审之后，专利局裁定，根据第2条1款j目的规定，涉案申请要求保护的化合物是具备新颖性的，并且不是显而易见的。

专利局指出：“我们确信要求获得保护的化合物已经增强了功效”。因此，要求获得保护的化合物并不属于第3条d款所提出的禁止授权范围。在另一起案件中，针对印度版抗HIV药物万赛维粉末制剂专利的多个授权前异议则取得了成功，驳回罗氏公司这件专利的理由是缬更昔洛韦的粉末试剂在相关发明中没有实现任何技术上的进步。截至目前，主要是涉及两种或者三种抗病毒药物的组合专利引起了人们的关注。

印度专利局会检查第3条e款的适用范围，而获得专利的机会主要是取决于申请人能否展示或者证明相关药的物治疗效果能否产生某种协同或者出人意料的效果。在涉及Cipla抗逆转录病毒联合疗法的案件中，利托那韦和达芦那韦的抗逆转录病毒组合遭到了驳回，理由是这种组合相比于现有已公开的文件缺少创造性并且按照《专利法》第3条d款的规定也是缺少出人意料的效果的。抗病毒药物的专利适格性取决于发明化合物或者组合的类型。印度和其他地区的专利审查结果表明，目前还没有针对抗病毒药物可专利性的法定限制。

但是，如果申请人正在为抗病毒药物的衍生物或组合寻求专利保护的话，那么印度的管理总局就可以适用第3条d款和第3条e款的规定了。吉利德科学公司起诉Natco Pharma Limited的案件凸显出带有在先专利发明明显变体的在后专利是如何受到美国显而易见型重复专利授权原则的约束的。在印度，此类专利可能会受到第2条1款j目以及第3条d款的约束。因此，如果有人想在印度获得专利授权的话，那么其可以在提交专利申请时寻求专家的建议，这一点会起到很大的帮助作用。（编译自www.mondaq.com）

翻译：刘鹏　校对：吴娴